PROGRAMME 6.HTM

Stratégies utilisables en afrique pour la réduction de la transmission de la mère à l'enfant du virus de l'immuno-déficience humaine (VIH) : étude de faisabilité, de tolérance et d'acceptabilité de deux interventions médicamenteuses centrées sur la période périnatale, les comprimés d'AZT et les capsules vaginales de chlorure de bensalkonium (N. MEDA et al)

1.1. Intitulé abrégé : diminution de la transmission mère-enfant du VIH

1.2. Discipline : médecine, épidémiologie

1.3. Calendrier
- début : janvier 1995
- fin : décembre 1997

1.4. Rattachement :
Département : Conditions de Vie et Développement,
Unité de recherche : Santé,
Programme SIDA

1.5. Partenaires :
- Ministère de la Santé du Burkina Faso et de Côte d'Ivoire;
- Centre Muraz/OCCGE, Bobo-Dioulasso, Burkina Faso;
- ORSTOM Petit Bassam, Abidjan, Côte d'Ivoire;
- CEDRES, Abidjan, Côte d'Ivoire;
- Unité INSERM 330, Université Bordeaux II, Bordeaux, France;
- Groupe Hospitalier Cochin-Port-Royal, Paris, France.
- Sponsor : Agence Nationale de Recherches sur le SIDA (ANRS, France).

2. Présentation
2.1 Problématique de recherche
La recherche menée porte sur l'infection de l'enfant par le virus de l'immuno-déficience humaine (VIH) généralement d'origine maternelle devenue, au même titre que celle des adultes sexuellement actifs, une épidémie à l'échelle du monde principalement en Afrique. La recherche consiste à tester deux interventions potentiellement intéressantes dans les stratégies de réduction de la transmission de la mère à l'enfant (TME) du VIH dans les pays en développement. Ces deux interventions sont centrées sur le dernier mois de la grossesse, l'accouchement et le post-partum immédiat. En effet de nombreux arguments virologiques, immunologiques et sérologiques laissent penser aujourd'hui que la TME du VIH interviendrait dans les dernières semaines de la grossesse, au moment de l'accouchement et aux cours de l'allaitement au sein. Deux facteurs semblent prédominants dans cette TME du VIH, premièrement une charge virale sanguine maternelle élevée et deuxièmement la présence du VIH dans les sécrétions cervico-vaginales au contact desquelles l'enfant s'infecterait au moment de l'accouchement. Aussi notre hypothèse est de tester si la diminution de la charge virale sanguine chez la mère et/ou la désinfection de la filière génitale par un antiseptique sont à même de réduire le risque de TME du VIH. La drogue antirétrovirale utilisée est la zidovudine (AZT) choisie parce qu'elle a montrée en Europe et aux États-Unis une efficacité remarquable à réduire la TME du VIH. Malheureusement la stratégie d'application de cette mesure telle qu'expérimentée en France et aux États-Unis a été jugée difficile voire impossible à reproduire exactement dans les pays en développement eu égard au niveau des services obstétricaux et au coût global de l'intervention. Aussi une alternative considérant un schéma simplifié et très court d'administration de l'AZT centré sur le dernier mois de la grossesse, l'accouchement et le post-partum précoce a été proposée et c'est elle que nous testons.
Quant à la désinfection de la filière génitale, le produit retenu est le Chlorure de Benzalkonium (CdB) présenté en capsules vaginales. En Afrique, aucune donnée sur la tolérance clinique et biologique et l'acceptabilité socioculturelle des produits que nous envisageons de tester n'est disponible. Principalement pour l'AZT qui a une certaine toxicité hématologique, il s'avère crucial de vérifier que ce risque n'est pas excessif en Afrique où la prévalence de l'anémie maternelle est considérable. Concernant la désinfection vaginale, l'utilisation répétée d'antiseptiques locaux autres que le CdB a déjà montré ailleurs un certain risque d'ulcérations génitales annulant le bénéfice de ces médicaments dans la prévention de la transmission sexuelle du VIH. De plus, l'ensemble de ces deux mesures, l'utilisation de l'AZT en particulier, requièrent le dépistage prénatal de l'infection par le VIH dont l'appréhension à accepter est grande dans la communauté. Outre cela, ces mesures exigent une observance assidue du traitement et une surveillance prénatale renforcée par rapport à la pratique habituelle, pratiques qui sont difficiles à réaliser en routine en Afrique pour d'autres interventions obstétricales telles que la supplémentation martiale et la chimio-prévention du paludisme. En somme la faisabilité et l'acceptabilité globale de l'ensemble de ces mesures ne peuvent d'emblée être considérée comme un fait acquis. C'est pourquoi avant d'envisager toute étude d'efficacité de ces deux mesures sur la TME du VIH, notre préoccupation première consiste à vérifier chez les femmes enceintes en Afrique la tolérance clinique et biologique et l'acceptabilité socioculturelle de ces mesures d'intervention potentielles.

2.2. Objectifs
. Étudier la tolérance clinique et biologique des comprimés d'AZT, dosés à 250 mg d'une part et des capsules vaginales de CdB d'autre part, chez des femmes enceintes et leurs enfants en Afrique de l'Ouest;
. Évaluer dans le même temps l'acceptabilité, par les femmes enceintes, du dépistage de l'infection à VIH, l'observance d'un traitement quotidien sur une durée de quatre à six semaines et l'assiduité à une surveillance prénatale rapprochée.

2.3. Méthodes
L'étude a planifié et mis en place dans deux centres de Santé Maternelle et Infantile (SMI) au Burkina Faso et deux autres en Côte d'Ivoire, des services de conseil et dépistage volontaire et confidentiel du VIH. l'enrôlement proprement dit dans l'étude n'est proposé qu'aux femmes enceintes infectées par le VIH-1 ou VIH-1&2, n'ayant aucune contre-indication hématologique (anémie sévère, drépanocytose, neutropénie sévère, hypertransaminasémie). L'étude consiste en deux essais cliniques de phase IIb randomisés, réalisés en double aveugle comparant d'une part l'AZT et d'autre part les capsules de CdB à un placebo. Dans les deux essais, le nombre de sujets à inclure a été fixé à 150 pour l'essai utilisant l'AZT dénommé "essai ANRS 049a" et à 150 également pour celui utilisant le CdB, "d'essai ANRS 049b". Chaque bras thérapeutique et chaque bras placebo seront composés ainsi de 75 sujets. La surveillance des deux essais sera précoce, de l'inclusion à 145 post-partum et tardive, la date de point étant fixé au 15ème mois de vie de l'enfant.
Des recherches additionnelles sont possibles avec un tel plan de travail et ont été planifiées. Ainsi le fait que cette étude permettra de suivre une cohorte d'environ 300 couples mères-enfants offre l'opportunité de clarifier certains déterminants de la TME du VIH non encore formellement élucidés en répondant à la question suivante : y -a-t-il une relation entre la charge virale (dans le plasma, dans les sécrétions cervico-vaginales dans le lait maternel) et le risque de transmission de la mère à l'enfant du VIH de type 1 ? De plus la méthode de Rédaction en Chaîne de la Plymérase (PCR), le standard d'or du diagnostic précoce pédiatrique de l'infection à VIH, est si lourde et onéreuse que son utilisation dans les pays en développement bute sur d'énormes obstacles. Aussi la question de recherche à laquelle nous répondrons également est la suivante : est-il possible de simplifier pour son utilisation courante sur le terrain en Afrique la méthode de PCR en allégeant les procédures de prélèvements sanguins et de techniques virologiques ?

2.4. Zones géographiques concernées par le programme.
Ces deux essais sont menés en parallèle dans deux centres, Abidjan en Côte d'Ivoire, Centre A, et Bobo-Dioulasso au Burkina Faso, Centre B. Le centre coordonateur de ces deux essais est l'Unité INSERM n° 330, Université de Bordeaux II, France. La coordination du Centre d'Abidjan est assurée par le Dr Philippe Msellati. Celle du Centre de Bobo-Dioulasso est assurée par le Dr Nicolas Meda. L'ensemble du programme d'étude est dénommé en Afrique, projet DITRAME (diminution de la transmission mère-enfant des infections en cours de grossesse et pendant l'allaitement).

2.5. Résultats acquis.
Les services de conseil et dépistage du VIH sont opérationnels en Côte d'Ivoire et au Burkina Faso dans les Centres de SMI, sites des essais, depuis janvier 1995. L'acceptabilité du test VIH est élevée mais varie de 56 à 90% selon les sites. Au 31 décembre 1995, sur 2800 tests VIH réalisés, la prévalence globale du VIH s'élevait à 12,1% (IC 95% 9,5-12,5%). La proportion des femmes revenant dans les centres de SMI chercher le résultat du test varient de 45 à 80% en fonction des sites. L'enrôlement proprement dit dans l'essai a débuté en octobre 1995. Au 19 mars 1996, 59 femmes enceintes ont été incluses dans l'essai ANRS 049a. L'observance du traitement et l'assiduité aux visites de surveillance médicale sont bonnes. Sur ces premières femmes, aucune anémie et neutropénie sévère, aucune augmentation exagérée des transaminases sériques n'ont été relevées tant chez les mères que chez les enfants sur un jugement porté après environ six semaines de suivi post-partum pour 37 couples mères-enfants. La moyenne d'hémoglobine à l'inclusion des ces 37 femmes dans l'essai était de 9,6 g/dl. Cette moyenne a augmenté globalement de 1,2 g à la fin de la période de traitement fixée à 18 post-partum. La fin des deux essais est prévue pour décembre 1997.

2.6. Mots-clés
Transmission mère-enfant du VIH, pays en développement, stratégies de prévention, AZT, Chlorure de Benzalkonium, essai clinique, Burkina Faso, Côte d'Ivoire.

3. Publications en rapport avec la recherche menée.
MEDA N. Epidémiologie de la transmission mère-enfant du virus du sida dans les pays en développement. CIE : L'Enfant en Milieu Tropical 1996 : sous presse

VAN DE PERRE P, MEDA N. Interventions to reduce mother to child transmission of HIV. AIDS 1995; 9 (suppl A) : S59-S66.

CARTOUX M., MSELLATI P., MEDA N, et al. Acceptability of interventions to reduce perinatal HIV transmission in West Africa. In IXth International Conference on AIDS ans STD in Africa, Kampala, Uganda, 1995 : Abstract TuB 122.

CARTOUX M., MSELATTI P., MEDA N, et al. Acceptability of interventions to reduce mother to child transmission of HIV-1 in West Africa. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 1996 : in press.

DABIS F., MSELATTI P., MEDA N., WELFFREN-EKRA C., CARTOUX M.., MANDELBROT L. Zidovudine to decrease mother-to-child transmission of HIV-1 in Africa : an appraisal. In IXth International Conference on AIDS and STD in Africa, Kampala, Uganda, 1995 : Abstract TuC632.

SALAMON R., COULIBALY M., WELFFREN-EKRA C., MEDA N., OUANGO J-G. Pays en développement et recherche sur le SIDA : les problèmes éthiques. In IXth International Conference on AIDS and STD in Africa, 1995 : Abstract WeD240.

CARTOUX M., ROUAMBA O., MEDA N., DABIS F., DURAND G., SALAMON R. Le point sur le conseil lié au dépistage de l'infection par le VIH à Bobo-Dioulasso, Burkina Faso. Cahiers Santé 1996: 6 (1) : 7-10.

MEDA N., TOURÉ B., CARTOUX M., et al. Resons for refusing antenatal HIV testing in Burkina Faso. In IWth International Conference on AIDS and STD in Africa. Kampala, Uganda, 1995 : Abstract ThD293.

MEDA N., SOMBIE I., CARTOUX M., et al. HIV testing of pregnant women : acceptance of voluntary HIV secreening in Burkina Faso. In IXth International Conference on AIDS and STD in Africa, Kamapala, Uganda, 1995 : Abstract WeD839.

VAN DE PERRE P., MEDA N., DABIS F., et al. Possible interactions of brasfeeding with the efficacy of Zidovudine in reducing mother-to-child transmission of HIV-1. In IXth International Conference on AIDS and STD In Africa, Kampala, Uganda, 1995:Abstract TuC629.

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